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傳奇生物探路

韓璐 來源:21世紀商業評論 2020-07-07
用細胞療法治愈癌癥,直面技術與產品、政策與商業化的多重摸索。

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中國創新藥企再一次在世界舞臺嶄露頭角。

美東時間6月5日,生物制藥公司傳奇生物科技股份有限公司(下稱“傳奇生物”)在創立6年后,登上納斯達克,成為了“中國CAR-T上市第一股”,股票代碼“LEGN”。

此次,傳奇生物發行1842.5萬股ADS,加上承銷商超額認購部分,總募資額約5億美元,每股發行價為23美元。上市首日,傳奇生物開盤價就達到37美元,較發行價上漲60.68%,市值接近48億美元。上市募集資金將用于候選項目臨床開發、生產設施建設、商業化進程,以及其他項目流動資金使用。

相比動輒百年的制藥巨頭,傳奇生物司齡短,產品仍處于臨床階段,可從股價表現看,并不影響市場對它的期待。

傳奇生物成立于2014年末,是港股上市公司金斯瑞生物科技(01548.HK)旗下細胞治療子公司,也是后者的研發核心之一。成立之初,便定位為全球性的臨床階段生物制藥公司,致力于發現和開發用于腫瘤學和其他適應癥的新型細胞療法,在美國、中國和歐洲共擁有650多名員工。

傳奇生物的第一次驚艷亮相,是在2017年美國臨床腫瘤學會年會(ASCO)上,其CAR-T細胞療法BCMA憑借100%的客觀緩解率,讓行業認識了這家企業。

在2019年美國血液學會(ASH)年會上,傳奇生物首次公布了研究性BCMA CAR-T細胞療法在美國的最新臨床試驗數據。結果表明,這種針對復發難治多發性骨髓瘤(R/R MM)的細胞療法,總緩解率(ORR)達到100%。在剛結束的2020年ASCO會議上,傳奇生物更新后的臨床數據顯示,從總緩解率(ORR)以及劑量使用上,結果均優于另一家納斯達克上市公司Bluebird Bio的表現。

一戰成名的臨床表現,使傳奇生物在中美兩地一路披荊斬棘。2018年3月獲得中國食品藥品監督局確證性臨床實驗批件;2019年4月3日,JNJ-68284528(LCAR-B38M)獲得歐洲藥品管理局( EMA)優先藥物認定(PRIME)資格,成為中國首個獲得歐洲藥品管理局(EMA)優先藥物認定(PRIME)資格認證的CAR-T產品;2019年12年,獲得美國FDA突破性療法認定。

獲批之路步步為營,傳奇生物也獲得了同行加持。2017年與2020年,傳奇生物分別宣布與強生以及Noile-Immune 生物技術公司達成研發、生產等方面的合作。

實際上,傳奇生物所聚焦的細胞治療領域,被譽為未來醫學的第三大支柱。只是,截至目前僅兩款產品上市,對全世界來說,都屬于腫瘤以及自身免疫疾病的全新療法。

在納斯達克上市,對于傳奇生物而言,是里程碑,也是一次新試煉。

《21CBR》記者專訪了金斯瑞生物科技股份有限公司創始人、主席兼首席行政官、傳奇生物科技股份有限公司主席章方良博士,他是杜克大學生物化學專業博士,此前于美國先靈葆雅公司從事研發工作。這位科學家創業者,如何看待公司所面對的技術、產品、政策與商業化的多重摸索與探路?

十年積累

2002年,我在美國新澤西州創立了金斯瑞生物,經過18年的發展,現已建立四大平臺,包括:細胞治療平臺、生物藥品受托發展及制造機構(CDMO)平臺、受托研究機構(CRO)平臺及工業合成產品平臺。到2014年南京傳奇成立時,我們在抗體合成、基因治療、細胞培養技術等方面有了10多年的積累,也有了人才與團隊積累。

選擇CAR-T領域,與該項技術出色的療效有關。尤其是2012年,美國一位5歲的急性淋巴性白血病患者Emily,作為首位接受CAR-T細胞治療領域的患者,加入了賓夕法尼亞大學的CART-19臨床試驗,治療后顯示體內的癌細胞已徹底消失,并且度過了五年生存期,幾乎可以判定癌癥治愈。

基于這項臨床事實,我們決定進入CAR-T技術領域。

現有的腫瘤治療方法,按照發展階段,第一類是手術,很直接;第二類是放、化療,藥物有毒性,會傷害人體免疫系統;第三類是靶向治療,毒性減少,針對病灶靶點,影響范圍??;第四類,免疫治療,細胞治療就是一種免疫療法。

人體內一種名為T細胞的免疫細胞,本身可以防止癌癥細胞變異、防治病毒。CAR-T技術就是將T細胞分離出來,使用慢病毒對T細胞進行改造,類似于給T細胞增加“GPS”系統,使T細胞能夠認識、追蹤癌細胞,并且進行攻擊,從而達到治療癌癥的目的。

從療效看,細胞治療的效果更顯著,因此更受業界關注。一般靶向治療,單個瘤種的緩解率大概在20%左右,就是100個患者中,對其中20人起作用。而CAR-T治療,根據我們2020年6月份在美國臨床腫瘤學會年會(ASCO)上公布的最新一期數據顯示,治療多發性骨髓瘤的LCAR-B38M/JNJ-4828美國臨床29名骨髓癌病例中,總緩解率(ORR)達到了100%,嚴格的完全緩解(sCR)達到了86%。

與其他針對多發性骨髓瘤潛在治療的靶標相比,傳奇生物的BCMA CAR-T靶標有其特殊性。我們利用納米抗體的特點,可以同時靶向兩個不同的結合位點,與傳統單向靶標相比,治療效果更有力,在臨床表現上就有優勢。

2017年6月,傳奇生物參加了美國臨床腫瘤學會年會(ASCO),首次公布了研究性BCMA CAR-T細胞療法在美國的臨床試驗最新數據,100%的客觀緩解率引起國際關注,不少制藥巨頭開始與我們洽談關于CAR-T領域的合作。相比成熟藥企,傳奇生物的海外商業化以及臨床研發能力尚顯薄弱,與其合作一直在計劃之中。

最后,我們選擇了強生,一方面是因為他們的開放與務實。另外,強生在骨髓瘤領域耕耘多年,相關領域產品占全球市場第二,近年來也在持續進行相關臨床試驗,這方面的能力與我們很匹配。2017年12月,我們與強生公司簽訂了一項全球合作和許可協議,共同開發和商業化治療多發性骨髓瘤的LCAR-B38M/JNJ-4828。

微信圖片_20200622115656金斯瑞生物科技創始人兼 CEO 章方良

另外,楊森向金斯瑞支付了3.5億美元首期款及后續里程碑付款,創下了彼時中國藥企對外專利授權首付款最大金額紀錄及合作最優條件。商業化方面,大中華區楊森和傳奇生物以3:7的比例共同承擔成本和分享收益,在其他地區則按5:5比例分。

今年5月,我們又與Noile-Immune生物技術公司(Noile)合作。雙方達成關于Noile公司 PRIME技術的授權和合作協議。根據此協議,傳奇生物將使用Noile的PRIME技術來增強CAR-T和TCR-T,以及病人T細胞的擴增和向腫瘤趨化的能力。

步入快軌

從金斯瑞到傳奇生物,是業務的延續。未來十年,金斯瑞繼續聚焦于生物技術的四大領域。傳奇生物的上市,意味著金斯瑞集團的業務發展已進入快車道,同時,對于我們成為全球細胞/基因治療領域的領導者之一的發展目標,亦是助力。

傳奇生物接下來要面對的挑戰是,CAR-T作為一項治療技術,在細胞制備或者技術突破上沒有太大問題,而在于能否建立有序的審批與監管制度。

藥品研發屬于管制行業,原先屬于研究者發起的臨床試驗,如果要商業化,需要向每個國家的藥品管理局做正式報批。

我們最初開展臨床試驗并且獲得有效數據時,國內針對細胞療法的藥品報批政策尚未落地,2017年12月22日,國家藥監局才正式頒布《細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行)》,確定了細胞作為藥品而非技術進行申報的原則,國內對細胞免疫療法的監管步入正軌。

我們在此之后重新按照要求,整理病例數據,進行臨床申請。2018年3月初,傳奇生物收到由國家食品藥品監督管理局授出的有關LCAR-B38M CAR-T細胞制劑用于自體回輸的臨床試驗批件,成為國內首個獲批臨床的CAR-T療法。

在2017年至2019年兩年間,我們近百人的臨床病例,分別在美國、中國、歐洲、日本等各個國家進行相應報批。

國內目前的審批流程,主要集中在藥企臨床試驗的申請。下一步批準上市過程,還需要很多文件,包括質量指標、生產GMP要求等,這些文件和審批要求還在逐步成型的過程中。細胞療法作為藥品,本身與小分子、抗體藥性質不同,很多文件需要重新制定,與既往類別的對比性不強,我們也有向監管部門提出顧慮和意見。

比如2019年,國家衛健委發布關于征求《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法(試行)(征求意見稿)》,明確醫療機構作為責任主體,進行體細胞治療等新技術的臨床研究,獲得安全有效性數據后,可以申請臨床應用并收費等問題。

在我們看來,CAR-T的制備過程非常復雜,有多達40項的質量檢驗,醫療機構如果不進行質檢就進入臨床應用,風險巨大。另外,如果醫療機構未經過臨床試驗開展研究,就批準生產藥物,也不具備規?;a的能力,其實不利于技術的創新與改進。作為藥企,我們每一個產品都會計劃開發下一代。

我們向監管層反饋一些中國市場的特殊情況,部分意見已被采納。2019年,國家衛健委頒布了《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法(試行)》,進一步規范了細胞療法的開發與監管原則。我們希望整個政策制定的方向和宗旨,能推動中國細胞治療行業的發展和壯大。

商業化之路

中國正在成為細胞治療的熱土。對比中美兩國的CAR-T試驗,在臨床數量上,中國超過美國。區別在于,中國的很多臨床試驗是研究者發起的,美國的很多臨床試驗是商業公司發起的,所以不能簡單直接用數據對比。

在規范性上,商業公司開展的臨床試驗,經過FDA批準,臨床試驗成本投入、工作流程各方面更規范嚴格。而研究者發起的試驗,相比商業公司,規范程度沒有那么強。從創新性上來看,我們沒有落后。至于全行業看誰優誰劣,最終藥物研發還需要大量經費與時間的投入。

從臨床成本看,國內的研發人員成本相對國外會低一些,隨著人才競爭加劇,成本在快速上升。醫院臨床環節收費可能稍微低一些,但整體要按照國內監管政策要求,到最后獲批上市,所花費的成本并不低。

傳奇生物希望成為中國第一家獲批且自主研發的CAR-T產品,每一步申報與審批都在計劃中。2019年4月,JNJ-68284528(LCAR-B38M)成為中國首個獲得歐洲藥品管理局(EMA)優先藥物認定(PRIME)資格認證的CAR-T產品。2019年12年,獲得美國FDA突破性療法認定。

我們是國內新藥研發歷史上,第二家獲得FDA突破性療法認定的藥企。FDA的認證,一方面認可了傳奇生物目前臨床試驗的效果,也證明該療效超過了過去的產品,在一些關鍵性疾病上能產生突破性治療效果,相當于同類產品最優(Best-in-Class)。

我們的目標是在2021年完成美國或中國的新藥審批上市,在此之前,努力將中美臨床試驗完成。

對于商業化來說,美國現在有諾華與KitePharma的兩款CAR-T產品獲批上市,商業化路徑已經打開。從價格上看,現有CAR-T治療價格接近40萬美元(諾華Kymriah售價47.5萬美元,Yescarta售價37.3萬美元)。在美國,同期治療相應疾病的抗體藥物,價格也接近15萬美元/年,按照通常兩年治療期,費用相差不多。

在國內市場,現在很難預估價格,因為中國的藥物定價體系與美國不一樣。其次,我們畢竟還是發展中國家,支付能力與美國不同,整體定價可能會比國外要低一些。但中國人口幾乎是美國的5倍,從市場容量上,對企業是一種支撐。我們的CAR-T產品還沒有到定價階段,若參照國外,相信商業化路徑不會存在太大問題。


(編輯:譚璐)
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